Altin 250

Lapatinib একটি 4-anilinoquinazoline kinase inhibitor। এটি দুটি রিসেপ্টরের কোষের ভেতরের tyrosine kinase অংশে কাজ করে: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR [ErbB1]) এবং Human Epidermal Receptor Type 2 (HER2 [ErbB2])। এ দুটির আনুমানিক Kiapp মান যথাক্রমে 3nM ও 13nM, আর dissociation half-life 300 মিনিট বা তার বেশি। ল্যাবরেটরিতে এবং বেশ কয়েকটি প্রাণীর মডেলে Lapatinib ErbB-চালিত টিউমার কোষের বৃদ্ধি আটকে দেয়। in vitro একটি গবেষণায় 4টি টিউমার কোষ লাইনে Lapatinib এবং 5-FU (Capecitabine এর সক্রিয় metabolite) একসাথে পরীক্ষা করা হয়েছিল, আর দুটি মিলিয়ে additive effect পাওয়া গেছে। Trastuzumab-এ অভ্যস্ত করা কোষ লাইনেও Lapatinib এর বৃদ্ধি-প্রতিরোধী প্রভাব পরীক্ষা করা হয়েছে। in vitro Trastuzumab-যুক্ত মাধ্যমে দীর্ঘদিন বেড়ে ওঠার জন্য বাছাই করা স্তন ক্যান্সার কোষ লাইনের বিরুদ্ধেও Lapatinib উল্লেখযোগ্য কার্যকারিতা ধরে রেখেছে। এ থেকে বোঝা যায়, এই দুই ওষুধের মধ্যে cross-resistance নেই। যেসব হরমোন রিসেপ্টর-পজিটিভ স্তন ক্যান্সার কোষে (ER [Estrogen Receptor] এবং/অথবা PgR [Progesterone Receptor] আছে) HER2 ও একসাথে থাকে, সেগুলো প্রচলিত endocrine therapy-র প্রতি রেজিস্ট্যান্ট হওয়ার প্রবণতা দেখায়। একইভাবে, যেসব হরমোন রিসেপ্টর-পজিটিভ স্তন ক্যান্সার কোষে শুরুতে EGFR বা HER2 থাকে না, টিউমার endocrine therapy-র প্রতি রেজিস্ট্যান্ট হয়ে উঠলে সেগুলোতে এই রিসেপ্টর প্রোটিন বেড়ে যায়।

শোষণ: মুখে খেলে Lapatinib এর শোষণ অসম্পূর্ণ ও পরিবর্তনশীল। ওষুধ খাওয়ার গড়ে 0.25 ঘণ্টা পর (0 থেকে 1.5 ঘণ্টার মধ্যে) সিরামে এর উপস্থিতি দেখা যায়, আর প্লাজমায় সর্বোচ্চ ঘনত্ব (Cmax) আসে মাত্রা খাওয়ার প্রায় 4 ঘণ্টা পর। প্রতিদিন সেবন করলে 6 থেকে 7 দিনের মধ্যে steady state-এ পৌঁছায়, যা 24 ঘণ্টার কার্যকর half-life নির্দেশ করে। দৈনিক 1,250 mg মাত্রায় steady state-এ geometric mean [95% confidence interval (CI)] মান ছিল Cmax এর ক্ষেত্রে 2.43 mcg/mL (1.57 থেকে 3.77 mcg/mL) এবং AUC এর ক্ষেত্রে 36.2 mcg.h/mL (23.4 থেকে 56 mcg.h/mL)। দৈনিক মাত্রা ভাগ করে দিলে steady state-এ exposure (steady-state AUC) একই মোট মাত্রা দিনে একবার দেওয়ার তুলনায় প্রায় 2 গুণ বেশি ছিল। খাবারের সাথে Lapatinib এর systemic exposure বাড়ে। কম চর্বিযুক্ত খাবারের (5% fat, 500 calories) সাথে AUC প্রায় 3 গুণ এবং Cmax প্রায় 2.5 গুণ বেশি ছিল। বেশি চর্বিযুক্ত খাবারের (50% fat, 1,000 calories) সাথে AUC প্রায় 4 গুণ এবং Cmax প্রায় 3 গুণ বেশি ছিল।

বিতরণ: Lapatinib albumin ও alpha-1 acid glycoprotein এর সাথে অত্যন্ত বেশি (99% এর বেশি) যুক্ত থাকে। in vitro গবেষণায় দেখা গেছে, এটি breast cancer-resistance protein (BCRP, ABCG2) ও P-glycoprotein (P-gp, ABCB1) transporter এর substrate। এছাড়া in vitro গবেষণায় ক্লিনিক্যালি প্রাসঙ্গিক ঘনত্বে Lapatinib P-gp, BCRP এবং লিভারের uptake transporter OATP 1B1-কে বাধা দেয় বলে দেখা গেছে।

বিপাক: Lapatinib শরীরে ব্যাপকভাবে বিপাকিত হয়, প্রধানত CYP3A4 ও CYP3A5 দ্বারা, আর সামান্য ভূমিকা থাকে CYP2C19 ও CYP2C8 এর। এতে oxidation-এর মাধ্যমে কয়েকটি metabolite তৈরি হয়। এগুলোর কোনোটিই মলে পাওয়া মাত্রার 14% এর বেশি বা প্লাজমায় Lapatinib ঘনত্বের 10% এর বেশি নয়।

নিষ্কাশন: ক্লিনিক্যাল মাত্রায় একটি মাত্রা খাওয়ার পর terminal phase half-life ছিল 14.2 ঘণ্টা, আর বারবার সেবনে জমে যাওয়ার ধরন থেকে কার্যকর half-life 24 ঘণ্টা বোঝা যায়। Lapatinib মূলত CYP3A4/5 এর মাধ্যমে বিপাক হয়ে শরীর থেকে বের হয়, আর কিডনির মাধ্যমে বের হওয়ার পরিমাণ নগণ্য (2% এর কম)। মুখে খাওয়া মাত্রার গড়ে 27% (3% থেকে 67%) অপরিবর্তিত Lapatinib হিসেবে মলে পাওয়া যায়।

Lapatinib গর্ভাবস্থায় সেবন করলে গর্ভের শিশুর ক্ষতি হতে পারে, প্রাণীর উপর করা গবেষণা এবং এই ওষুধ কীভাবে কাজ করে তা থেকে এমন ধারণা পাওয়া যায়। মানুষের ক্ষেত্রে এর প্রকৃত ঝুঁকি কতটা, তা জানার মতো কোনো তথ্য নেই। গর্ভবতী নারী এবং যাদের গর্ভধারণের সম্ভাবনা আছে, তাঁদের শিশুর সম্ভাব্য ঝুঁকির কথা জানানো উচিত।

Lapatinib মায়ের বুকের দুধে যায় কি না, তা জানা নেই। বুকের দুধ পান করা শিশুর উপর বা দুধ তৈরির উপর এর কী প্রভাব পড়ে, তাও জানা নেই। এই ওষুধের কারণে বুকের দুধ খাওয়া শিশুর মারাত্মক পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া হতে পারে। তাই যে নারীরা বুকের দুধ খাওয়ান, তাঁরা Lapatinib দিয়ে চিকিৎসার সময় এবং শেষ মাত্রা নেওয়ার পর 1 সপ্তাহ পর্যন্ত শিশুকে বুকের দুধ খাওয়াবেন না।

মাত্রা পরিবর্তনের নির্দেশনা

হৃৎপিণ্ডের সমস্যা: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v3.0) অনুযায়ী যাদের left ventricular ejection fraction (LVEF) কমে Grade 2 বা তার বেশি হয়েছে, এবং যাদের LVEF প্রতিষ্ঠানের স্বাভাবিক মাত্রার নিচের সীমার (LLN) নিচে নেমে গেছে, তাদের Lapatinib বন্ধ করতে হবে (Adverse Reactions (6.1) দেখুন)। কমপক্ষে 2 সপ্তাহ পর LVEF স্বাভাবিক হয়ে গেলে এবং রোগীর কোনো উপসর্গ না থাকলে Lapatinib আবার শুরু করা যায়। Capecitabine এর সাথে আবার শুরুর মাত্রা কমিয়ে 1,000 mg/day করা হয়, আর Letrozole এর সাথে মাত্রা 1,250 mg/day।

লিভারের সমস্যা: গুরুতর লিভারের সমস্যা (Child-Pugh Class C) থাকলে Lapatinib এর মাত্রা কমাতে হবে। HER2-positive metastatic breast cancer এর ক্ষেত্রে মাত্রা 1,250 mg/day থেকে কমে 750 mg/day হয়। hormone receptor-positive, HER2-positive breast cancer এর ক্ষেত্রে মাত্রা 1,500 mg/day থেকে কমে 1,000 mg/day হয়। এই মাত্রা কমালে area under the curve (AUC) স্বাভাবিক সীমার মধ্যে আসবে বলে ধারণা করা হয়, তাই এটি বিবেচনা করা উচিত। তবে গুরুতর লিভারের সমস্যা আছে এমন রোগীদের ক্ষেত্রে এই মাত্রা সমন্বয়ের কোনো ক্লিনিক্যাল তথ্য নেই।

পাতলা পায়খানা: পাতলা পায়খানা NCI CTCAE Grade 3 হলে, অথবা Grade 1 বা 2 হলেও জটিলতার লক্ষণ থাকলে Lapatinib সাময়িকভাবে বন্ধ রাখতে হবে। এই লক্ষণগুলো হলো মাঝারি থেকে তীব্র পেটে মোচড়ানো ব্যথা, NCI CTCAE Grade 2 বা তার বেশি মাত্রার বমি বমি ভাব বা বমি, দৈনন্দিন কাজ করার সক্ষমতা কমে যাওয়া, জ্বর, sepsis, neutropenia (শ্বেত রক্তকণিকা কমে যাওয়া), স্পষ্ট রক্তপাত, অথবা পানিশূন্যতা। পাতলা পায়খানা কমে Grade 1 বা তার নিচে নেমে এলে কম মাত্রায় Lapatinib আবার শুরু করা যেতে পারে (1,250 mg/day থেকে কমিয়ে 1,000 mg/day, অথবা 1,500 mg/day থেকে কমিয়ে 1,250 mg/day)। NCI CTCAE Grade 4 পাতলা পায়খানা হলে TYKERB স্থায়ীভাবে বন্ধ করতে হবে।

শক্তিশালী CYP3A4 inhibitor এর সাথে সেবন: Lapatinib এর সাথে শক্তিশালী CYP3A4 inhibitor এড়িয়ে চলতে হবে (যেমন Ketoconazole, Itraconazole, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodone, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazole)। গ্রেপফ্রুটও রক্তে Lapatinib এর ঘনত্ব বাড়াতে পারে, তাই এটিও এড়িয়ে চলতে হবে। শক্তিশালী CYP3A4 inhibitor একসাথে দিতেই হলে, pharmacokinetic গবেষণা অনুযায়ী Lapatinib এর মাত্রা 500 mg/day করলে AUC inhibitor ছাড়া অবস্থার সীমায় ফিরে আসবে বলে ধারণা করা হয়, তাই এটি বিবেচনা করা উচিত। তবে শক্তিশালী CYP3A4 inhibitor সেবনকারী রোগীদের ক্ষেত্রে এই মাত্রা সমন্বয়ের কোনো ক্লিনিক্যাল তথ্য নেই। শক্তিশালী inhibitor বন্ধ করলে Lapatinib এর মাত্রা আবার নির্ধারিত মাত্রায় বাড়ানোর আগে প্রায় 1 সপ্তাহ অপেক্ষা করতে হবে।

শক্তিশালী CYP3A4 inducer এর সাথে সেবন: শক্তিশালী CYP3A4 inducer ও এড়িয়ে চলতে হবে (যেমন Dexamethasone, Phenytoin, Carbamazepine, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, St. John's wort)। Lapatinib এর সাথে শক্তিশালী CYP3A4 inducer একসাথে দিতেই হলে, pharmacokinetic গবেষণা অনুযায়ী রোগী কতটা সহ্য করতে পারছেন তা দেখে Lapatinib এর মাত্রা ধাপে ধাপে বাড়াতে হবে। HER2-positive metastatic breast cancer এর ক্ষেত্রে মাত্রা 1,250 mg/day থেকে বাড়িয়ে 4,500 mg/day পর্যন্ত নেওয়া হয়। hormone receptor-positive, HER2-positive breast cancer এর ক্ষেত্রে মাত্রা 1,500 mg/day থেকে বাড়িয়ে 5,500 mg/day পর্যন্ত নেওয়া হয়। এই মাত্রায় AUC inducer ছাড়া অবস্থার সীমায় আসবে বলে ধারণা করা হয়, তাই এটি বিবেচনা করা উচিত। তবে শক্তিশালী CYP3A4 inducer সেবনকারী রোগীদের ক্ষেত্রে এই মাত্রা সমন্বয়ের কোনো ক্লিনিক্যাল তথ্য নেই। শক্তিশালী inducer বন্ধ করলে Lapatinib এর মাত্রা আবার কমিয়ে নির্ধারিত মাত্রায় আনতে হবে।

অন্যান্য বিষাক্ততা: কোনো রোগীর NCI CTCAE Grade 2 বা তার বেশি মাত্রার বিষাক্ততা দেখা দিলে Lapatinib বন্ধ বা সাময়িকভাবে স্থগিত করা যেতে পারে। বিষাক্ততা কমে Grade 1 বা তার নিচে নামলে স্বাভাবিক মাত্রা 1,250 বা 1,500 mg/day এ আবার শুরু করা যায়। বিষাক্ততা আবার দেখা দিলে কম মাত্রায় Lapatinib শুরু করতে হবে, যা Capecitabine এর সাথে 1,000 mg/day এবং Letrozole এর সাথে 1,250 mg/day। অথবা রেজিস্টার্ড চিকিৎসকের নির্দেশ অনুযায়ী।

Lapatinib অতিরিক্ত মাত্রায় খেয়ে ফেললে তার কোনো নির্দিষ্ট প্রতিষেধক (অ্যান্টিডোট) জানা নেই। ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালে সর্বোচ্চ যে মাত্রা মুখে খাওয়ানো হয়েছে তা হলো দিনে 1 বার 1,800 mg। নির্ধারিত মাত্রার চেয়ে বেশিবার Lapatinib খেলে রক্তে (সিরামে) এর মাত্রা ট্রায়ালে দেখা মাত্রার চেয়ে বেড়ে যেতে পারে এবং বিষক্রিয়াও বাড়তে পারে। তাই কোনো ডোজ বাদ পড়লে সেটা পূরণ করার চেষ্টা করবেন না। শুধু পরের নির্ধারিত দৈনিক ডোজটি যথাসময়ে খাবেন।

অতিরিক্ত মাত্রার ঘটনা জানা গেছে। কারও কোনো উপসর্গ হয়নি, আবার কারও হয়েছে। দৈনিক মাত্রা ছিল 2,500 থেকে 9,000 mg, আর যেখানে সময়কাল লেখা হয়েছে সেখানে তা ছিল 1 থেকে 17 দিনের মধ্যে। যেসব উপসর্গ দেখা গেছে সেগুলো Lapatinib এর সাথে সাধারণত যুক্ত পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া। এছাড়া কিছু ক্ষেত্রে মাথার ত্বকে ব্যথা, sinus tachycardia (ECG অন্যথায় স্বাভাবিক থাকা অবস্থায় হৃৎস্পন্দন দ্রুত হওয়া) এবং/অথবা মুখ, গলা বা পেটের ভেতরের আস্তরে প্রদাহ দেখা গেছে।

Lapatinib কিডনির মাধ্যমে উল্লেখযোগ্য পরিমাণে বের হয় না এবং রক্তের প্লাজমা প্রোটিনের সাথে এটি অনেক বেশি আবদ্ধ থাকে। তাই hemodialysis করলে শরীর থেকে এই ওষুধ বের হয়ে আসবে বলে আশা করা যায় না। Lapatinib অতিরিক্ত মাত্রায় খেলে সাধারণ সহায়ক চিকিৎসা (সাপোর্টিভ কেয়ার) দিতে হবে।

Lapatinib 30°C এর নিচে, শুকনো জায়গায় রাখুন। শিশুদের নাগালের বাইরে রাখুন।